Régészeti emlékeket a falu határában nem találtak. Legelső földesurai a Szekeressy család tagjai voltak. Mellettük birtokrésszel rendelkezett Kölcsey, Ujhelyi és a Domahidy család is. 1460-tól tulajdont szereztek itt a Károlyiak és a Bornemisszák is. 1524-ben lett a Drágffyak révén a falu a rozsályi uradalom része. A  XVI. és  XVII. század eseményei nem kímélték a községet. 1662-ben a szatmári német helyőrség katonái fosztogatták, később a töröktől szenvedett. Az 1848-1849-es szabadságharc leverése után, Kisszekeres községhez hasonlóan, Haynau lett a falu birtokosa. Az idők folyamán pestis és más járványok, valamint a Szamos áradásai nehezítették lakóinak életét.
Az 1970-es árvíz a község nagy részét lerombolta.

Nagyszekeres a XX. század első évtizedeiben körjegyzőségi székhely volt. 1920 körül építették ki a Nagyszekeres-Tiszabecs közötti törvényhatósági műutat.